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狙击医药“伪创新”

2021/7/21 8:09:00 来源: 评论(0)10004

医药创新

7月2日傍晚,医药行业投资者张则(化名)与很多业内人士一样,已经习惯了监管层的“周五见”,但刷到国家药监局审评中心(简称“CDE”)发布的“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”(下称《指导原则》)时,张则眼角微微抽搐了一下,并意识到医药行业将再次引发巨震。一瞬间也将他拉回到2015年震动医药界的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,其被称“史上最严的核查”,当时大批药企撤回了药品注册申请,药品上市申报风气为之一变。

而上述《指导原则》中提到的“头对头”对比试验直接降低了me-too药物(具有自己知识产权的药物,其药效和同类的突破性的药物相当)上市的可能性,从而影响新药公司产品立项数量,也会减少CXO(医药研发及生产外包企业,包括CRO/CMO/CDMO,即合同研发服务组织、合同生产业务组织、合同研发与生产业务组织)公司可获得订单数目。生物制药、CXO相关上市公司股价在《指导原则》公布后连续三个交易日全线暴跌。

虽然后续上述公司止跌,但包括张则在内的行业人士明白,一些药企已经进入临床阶段及刚被引入的me-too药物将是“一地鸡毛”。在近日的行业会议上,同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授指出,此次CDE将出台的政策,是为了防止不良的资本、CRO和药企联手挖“2030健康中国”的“墙脚”。“政府层面应该站在更高的角度做顶层设计,制定一些法规或指导原则。只有让医药行业走上健康的发展道路,‘2030健康中国’的理想才能够早日实现。”

中航基金监事会原主席、五加和分子医学研究所有限公司副总经理董文政向21世纪经济报道记者分析称,当前医药行业一些“伪创新”现象有一定历史原因,此前中国处于“缺医少药”状态,仿制药、“伪创新”应运而生,但在解决药物可及性的同时也挤占了医药创新的空间,而没有真正的创新,中国医药行业发展将受限,没有竞争力无法立足于全球。

免疫学家,新天域资本、尚珹资本特聘医药专家朱迅也强调,此次征求意见的指导原则虽然只专门指向抗肿瘤药物,但以临床价值为导向的药物临床研发并不仅限于抗肿瘤药物,而是适用于所有适应症的新药研发。他呼吁所有入局者且行且珍惜、逐步由他律走向自律,形成中国新药创制的良好生态。

董文政也不否认me-too药物仍存在临床价值,但在国家推动创新药的背景下,药企必须做真正意义的创新,需要做me-better(在现有基础上的突破和改良)甚至是First in class(能治疗某个疾病的第一个药),没有创新布局的企业或者将被淘汰,或者是尝试转型为创新药企的CMC(药品的化学、制造和控制)生产企业。

过去两年国内创新药行业受诟病最多的,就是存在大量热门靶点重复研发的问题。甘俊摄

“伪创新”扎堆

“医药行业未来最大的痛点在于创新。目前中国整个医药行业的创新性还比较薄弱,真正有创新性的企业屈指可数,大部分是在模仿,近几年是快速模仿。这种方式可以让我们融入到国际生态,但是无法参与竞争。”广东省人民医院终身主任吴一龙教授在一次行业会议上向21世纪经济报道记者指出。

据中投产业研究院发布的数据,2018年我国创新药市场规模为1286亿元,约占国内医药市场规模的5%;而据IMS Heath统计,2015年美国创新药市场规模已占其医药市场规模的67%,日本为68%,欧洲为60%,相比之下中国创新药市场规模占医药总体规模的比例严重偏低。

实际上,过去两年国内创新药行业受诟病最多的,就是存在大量热门靶点重复研发的问题。

比如最近较为火热的CAR-T细胞疗法产品,目前临床在研的CAR-T项目涉及靶点主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点,其中,我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比就超过了40%。

另一扎堆严重的则是PD-1(L1)。7月5日,乐普生物PD-1普特利单抗新药上市申请,获得国家药监局受理,成为第9款申报上市的国产PD-1。而在此前的6月,国内市场已经上市的PD-1(L1)中,包括信达生物、恒瑞医药、百济神州、默沙东以及罗氏的相关产品,获批了新的适应症。

李进进一步指出,除了PD-1/PD-L1,还有Claudin18.2,而胃癌和胰腺癌患者数量并不多,但是正在开发的、已经拿到批准的和正在准备申报的,将近18家;此外,FGFR、TIGIT、CD19甚至各种各样的双抗等都成为制药企业扎堆的靶点,从数据总体来看,2020年总计458项抗肿瘤临床研究有77%的原创,相较2014年以前都是仿制药做生物等效性研究有了很大的改善。但大部分仍是改剂型,有的是仅改结构疗效并没有提高,多数集中老靶点,所以“77%的原创是打引号的原创”。

加科思董事长王印祥在接受21世纪经济报道记者采访时指出,现在在整个的人类细胞当中容易成药的靶点只占了30%左右,这些靶点在过去上百年当中做得差不多了,现在剩下的70%左右的靶点都是难成药的靶点,越来越难做。这也是导致靶点扎堆研究的主要原因。

科济药业董事长兼CEO李宗海用“靶点焦虑”来形容目前的现状,并向21世纪经济报道记者指出:“天然靶点就这么多,药找不到靶点怎么办?好一点靶点只能一拥而上,大药企都有相关平台,他们采取all in(都进入)的策略,先占领一席之地,看抗体哪一家大药企没有?”

董文政指出,扎堆的“伪创新”造成了资源的浪费。2015年以来,在国内注册开展的临床试验成指数级增加,2018年国内临床数量甚至超过美国和欧洲。但飙涨的临床中存在大量重复试验和资源浪费现象,这对药监部门的工作产生压力,同时也占据了需要资本支持的真正的创新,对具备临床价值的产品也同样产生了“劣币驱逐良币”的效应。

2020年CDE受理I类新药超过500个,其中,首次注册申报的超过160个,远远超过过去三年。这势必会导致国内临床试验资源紧张的形势更为加剧。

在中国,大部分临床试验集中在各个领域的顶级研究中心,资源分布不均衡。对于新兴生物制药企业,由于加入研发赛道较晚,与这些顶级研究中心还没有建立长期的合作关系,在同跨国药企竞争有限临床资源时,往往不占有优势。与此同时,境外已上市药品正加速申报在中国注册的临床试验,这也将进一步挤占中国有限的临床资源。

跟风背后

所谓me-too药物,是在原研药基础上,再研发(改造)一款接近的药物。“me-too药就是看到别人走通了之后,再研发(改造)一款类似的药物去走同样的路,风险和难度大大降低。适应症不变,只对化合物的结构做一点轻微变动,成为一个化合物,能规避专利就可。”启明创投投资合伙人唐艳旻向21世纪经济报道记者介绍称。

此次CDE要求抗肿瘤药物临床试验应做“头对头试验”,这被解读为国家要求后续临床试验要做到业界俗称的me-better,但本质上来说也是从me-too药物延伸而来,经过改造之后,其临床效果明显比首创药“first in class”更好。

2011年,浙江贝达药业的肺癌靶向药埃克替尼上市,疗效超过国外原研药厄洛替尼,打响了中国仿制药从“me-too”到“me-better”的第一枪,被时任卫生部部长、中国科学院院士陈竺誉为“民生领域的两弹一星”,也大大激励了国内药企研发创新药的热情。

但长期以来,在中国me-too药物仍是主流,药企争相入局,扎堆热门靶点,me-better药物实际上比较少,真正的me-better是需要靠临床试验数据说话的,更有甚者,部分me-too药临床效果其实还不如改造前的药物,被称为“me-worse”,曾任CDE审评九室(主要负责抗肿瘤药物技术审评)主任、泽璟制药药物开发和注册策略执行副总裁彭建认为这将严重损害患者利益。

造成上述现象的原因,中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖向21世纪经济报道记者分析称,这与我国基础研发薄弱密切相关。

泽璟制药创始人、董事长兼CEO盛泽林也坦言,泽璟制药还没有做first in class,因为中国基础科学还不到位。

关于基础研究的创新性知识,宋瑞霖指出,我国仍然依赖从领先国家,尤其是美国获得输出。现代生命科学基础领域特别是前沿基础理论与技术创新大部分源自美国,我国多为改进式创新,一般是在已有产品或者已有技术的基础上做出一定的创新,原创性理论、技术和产品较少。如近年来,我国在基因编辑技术方面取得了瞩目的进展,论文总数和专利总数均接近美国水平。但基因编辑技术尤其是CRISPR/Cas9相关的核心专利基本都是掌握在其他国家手中。

近五年来(2015年-2020年)中国的药品专利申请和授权数量均稳居全球前二,其中,药品专利申请数量占全球总数的比例为28.3%,而药品专利授权数量占全球总数的比例为18.1%。尽管绝对数量较高,但相对于中国总体专利申请和授权数量而言,医药创新相关领域的占比仍然较低。中国医药创新相关的专利申请和授权数量占中国专利总量的比例不足7%,和瑞士、英国、美国15%-25%的比例相比还有较大差距。

与此同时,宋瑞霖还指出,我国基础研究占比偏低。从资金来源来看,来自政府的研发投入占比与全球生物医药领先国家普遍高于20%的水平相仿。但从资金用途来看,2020年中国基础研究在研发总投入中的比例虽然达到了6%,但同全球生物医药领先国家普遍在15%以上的水平还有明显差距;同样,中国应用研究在研发总投入中的比例11%也远远落后于全球生物医药领先国家近20%的平均水平。

根据Wind数据梳理2020年年报也可以发现,中国近400家A股医药公司研发占比较低,如绝对金额超过10亿元仅有恒瑞医药、复星医药、迈瑞医疗、君实生物、上海医药、科伦药业、健康元7家药企。研发费用率超过10%的公司占比不到20%,研发费用率超过15%的公司占比不到10%。

另外,化学制剂和生物药行业这两个行业132家公司合计营收接近4000亿元(剔除规模较大的医药商业业务),研发费用合计超过320亿元,研发费用率超过8%,但是销售费用合计接近1200亿元,销售费用率接近30%。

董文政向21世纪经济报道记者指出,出现上述现象有其历史原因。以往中国是为了解决缺医少药的问题,进行大量仿制,在此背景下,药企也能获得丰厚利润,这也导致了中国药企长期以来是以销售型为主,销售费用居高不下。而创新方面需要投入大量的资金与资源,还面临巨大的失败风险,但也有药企意识到创新的重要性,部分企业开始布局风险及投入相对较小的me-too/me-better领域。

而在此背后也有资本的推手,其中也不乏被CXO行业催熟的“license in”(产品引进)伪创新。在资本助推下,一些中小型生物技术公司、虚拟公司和个人创业者通过这一模式快速引进早期管线,利用成熟的CRO和国内规模庞大的患者群,快速推进临床和商业化,作为“创新药企”再谈判进入医保目录,然后实现快速套现。

在朱迅看来,创新药本来就是一个少数人的游戏,但一些CRO公司加入后,演变成为资本的游戏。

多部门出击

实际上,这种利用资本+CRO的创新模式也引起了监管层的关注,并出台了要求真正科技创新的相关新规定。在新规下科创板首现撤单高峰,其中就有一些纯license-in项目公司,业内分析这种模式是不容易通过科创板审核的。

上述新规是指4月16日证监会发布的修改《科创属性评价指引(试行)》的决定,要求申报企业同时符合下列4项指标的企业申报科创板上市:最近三年研发投入占营业收入比例5%以上,或最近三年研发投入金额累计在6000万元以上;研发人员占当年员工总数的比例不低于10%;形成主营业务收入的发明专利5项以上;最近三年营业收入复合增长率达到20%,或最近一年营业收入金额达到3亿元。

“证监会反感这些快速造富的案例,尤其是基金拿出一笔钱来找两人,买两产品,马上攒一个公司,很快地从零变成几百亿的市值,这不利于实实在在的创新。大家都去赚快钱去了,而且它没有可持续性。”唐艳旻向21世纪经济报道记者指出。

除了证监会,国家卫健委在临床上也对肿瘤药物使用提出了进一步规范。

6月28日,国家卫健委医政医管局印发《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标(2021年版)的通知》(下称《通知》),共涉及限制使用级和普通使用级抗肿瘤药物的使用率、抗肿瘤药物使用金额占比等6个指标。

上述国家卫健委《通知》提到,对于具有新近上市的肿瘤药,以及价格昂贵、经济负担重等特点的抗肿瘤药,将会被列为限制使用。当限制使用级别的抗肿瘤药物的使用率明显增长时,需评估其用药合理性。这对于创新药企的抗肿瘤药物入院而言,并非是一大利好。

在李宗海看来,创新药尤其是肿瘤药确实存在价格高昂等问题,为此如何降低成本,提高患者可支付性成为关键。

礼来亚洲基金相关负责人也指出自体细胞治疗等确实存在着成本、定价与患者可支付能力之间的一定矛盾。“细胞治疗是一种特殊的药物,计算其价值的时候也要整体地考虑病人的支出。如果细胞治疗能够带来长期的获益,甚至治愈一部分病人,那和传统需要持续用药的场景是不一样的。另一方面,细胞治疗企业本身也在不断创新和进步,降低成本,提高可及性,甚至走向异体的细胞治疗。”上述负责人指出。

李宗海也向21世纪经济报道记者表示,一方面企业需要降低成本,另一方面在现有医保支付体系下,还需要多种支付方式,如商业保险的加入。

证监会卡住的是通道,卫健委从临床、入院(价格)进行狙击,而此次CDE则是掐住源头,这场狙击战,将给中国源头创新带来直接的促进作用。

“7月2日CDE文件对医药界的震撼,或不亚于当年‘7·22审核风暴’的威力。”一位长期跟踪医药行业的投资人向21世纪经济报道记者指出。

“7·22审核风暴”对医药行业投资人来说,仍是记忆犹新,“惨案”“风暴”是核心字眼,一纸临床试验数据核查公告《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》号称“史上最严的数据核查要求”,搅动了整个医药界,大小药企,CRO公司、临床试验基地均涉事其中。

“7·22审核风暴”针对的是药品大规模数据造假,其直接结果是,超过85%的所谓“新药”撤回申请。

此次,CDE出手,针对的是肿瘤用药。核心内容是要求新药研发“以患者需求为核心,以临床价值为导向”,剑指眼下国内创新药靶点扎堆、“me-too”泛滥、低水平重复、缺乏真正的创新等问题。

CDE指出,目前我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段,新的治疗手段进一步延长了肿瘤患者的生存期,恶性肿瘤呈现慢病化趋势,这使得肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量,以及肿瘤受试者在临床试验中的体验都有了更高的期望。

在李宗海看来,上述CDE《指导原则》相关意见将减少不必要的肿瘤医疗资源及资金浪费,更好地促进创新药的发展。应该有利于科济药业等立足于开发创新药以满足肿瘤患者需求的企业。

原国家食品药品监督管理总局于2016年3月发布了《化学药品注册分类改革工作方案》,对新药的定义从“中国新”提升至“全球新”,表明中国做真正创新药的决心。

国家药品监督管理局副局长徐景和在此前的一个行业会议上向21世纪经济报道记者表示,中国药品监管部门始终将监管国际化作为我国实现从制药大国到制药强国的重要路径之一。

据2016年10月发布的《健康中国2030规划纲要》提出,到2030年,中国要跨入凯发k8官网登录制药强国行列。

徐景和表示,中国药品监管部门积极推进中国药品监管行动计划的实施,建立了12个监管科学研究基地,首批9个项目,研究制定新工具、新方法、新标准103项,其中发布31项,遴选了117家国家重点实验室,牵头成立人工智能医疗器械和生物材料创新合作平台,组织更多的资源和力量支持药品医疗产业创新发展和药品监管能力的提升。

临床价值导向

虽然上述CDE《指导原则》没有正式落地,但生物制药、CXO相关上市公司在资本市场的反应立即显现,尤其是CXO相关上市公司连续三个交易日股价巨幅下挫。

对于市场的表现,泰格医药政策法规事务副总裁常建青认为“不可思议”:药品审评中心的积极努力本应得到业界的鼓掌怎么就被市场彻底误解了呢?

常建青指出,“以临床价值为导向”并不是新词,早在2015年国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(即44号文)中明确指出:鼓励以临床价值为导向的药物创新,优化创新药的审评审批程序,对临床急需的创新药加快审评;对创新药临床试验申请,重点审查临床价值和受试者保护等内容。

常建青向21世纪经济报道记者指出,这个指导原则是对抗肿瘤药物审评审批执行了近六年的理念的探索、实践、积累作一个阶段性总结,并以转化成指导原则的形式发布,以便更好地帮助申请企业理解抗肿瘤药物的研发应以临床价值为导向而不是为研发而研发。

“指导原则还提到,作用机制和靶点跟进的新药,不断改善安全性以及改进剂型或改进给药方式等以改善治疗体验和便利性也都是一种创新,也许是更切合我们发展阶段能给患者带来临床价值的创新。”常建青指出。

彭建认为,临床价值是基于解决临床实践过程中患者需求的东西,具体体现在:是否有现有治疗,现有治疗疗效如何,现有治疗安全性如何,现有治疗的临床适应性或者体验性,患者能不能负担。从指南的角度看,临床价值包括了有效性、安全性、依从性、可及性,这四个方面有改善的都叫最佳。“对于肿瘤药的研发,就是要追求更优的治疗,因为肿瘤患者的需求首先是存活。”

从实际看,一些理性的资本也开始着眼从上述角度进行布局。

如包括上述提到的礼来亚洲基金在内的资本进行相关投资时,将药品的疗效、安全性和给病人带来的实际获益等作为重点考虑因素。相较于以往,“热钱”的盲目进入“创新”赛道,现在更多的资本也开始趋向于理性,部分资本及市场也开始意识到中国医药的“伪创新”“靶点热”“赛道拥挤”。事实上,部分药企在港股上市破发,近两年似乎成为一个魔咒,有的生物医药股一上市便破发,股价一直“跌跌不休”。

“破发”一度被市场解读为是否真正创新、可持续发展的“试金石”。例如,科济药业上市当日破发,原因被解读为科济药业BCMA靶点竞争激烈、CAR-T药物可支付性、临床/商业化进程慢问题等。

对此,李宗海向21世纪经济报道记者直言,对于破发并没有太多的担心,认为这实际是资本市场的误读,市场对产品理解需要一段时间。

李宗海举例称,CAR-T产品处于一期临床看起来是很早,但事实并非如此“我们实体瘤已经报了二期临床,目前进入二期样本量比较少,所以整个产品开发周期比传统药物短很多。”

从事CAR-T与细胞免疫治疗研究的南京师范大学生命科学学院教授郭志刚也指出,对于传统的药物研发来讲,研发阶段通常先考虑药物的有效性,然后再考虑安全性。但CAR-T直接攻击目标细胞,有效性通常较好。因此CAR-T在研发阶段最主要考虑的是安全性。

未来如何走?

董文政向21世纪经济报道记者指出,上述临床价值导向实际也是与国际接轨。这个指导原则是对2017年美国药监局以及2020年ICH(国际人用药品注册技术协调会)相关药物临床开发指导原则的呼应,进一步促进国内肿瘤药物临床研究的规范化。

2017年,美国药监局发布了以患者为核心的药物研发指导原则的制定计划。2020年11月,ICH通过了以患者为核心的药物研发议题文件,围绕患者信息反馈的收集、分析的方法学和工具开发制定指导原则。中国于2017年加入ICH,又于2018年进一步成为管理委员会成员国,不久前又获得连任。

在靶点扎堆、赛道拥挤、与国际规则接轨等背景下,“PD-1”们怎么办?

董文政认为,探索与新药的联合应用方案,以拓展更广泛的适应证并积极开拓全球市场或是布局相关赛道企业未来的出路之一。

据了解,目前已上市的四款国产PD-1也在这期间紧锣密鼓的获批新适应证,并且积极开展与其它企业产品的联合用药试验。

“实际上,这仍是以上述提到的临床价值为主。一方面要探索不同患者适用不同的联合用药方案;另一方面,也要关注未被满足的临床需求。这两点或许可以成为接下来进场企业,或是已上市产品的竞争空间。”董文政指出。

亚盛制药董事长、CEO杨大俊指出,PD-1可能是特例,虽然百济神州的PD-1是美国第五个以后的上市产品,它仍有临床需求或者市场需求,包括联合治疗等,为此诺华仍斥资22亿美元买入。但同时杨大俊也指出一个现实问题:现在做PD-1很顺利,等到市场上,已经是第10个了,你还卖什么呢?不要做到临床三期或者说要上市了,才发现竞争对手药更好更便宜,市场上卖不动就晚了。

实际上,亚盛制药也遇到类似情况。“早在2015年亚盛制药布局的c-Met仍很新,在当年的前10,但后面的临床数据很难做,再回过头来想做c-Met筛选的时候,别人已经有三个要上市了,我们已经晚了。”杨大俊特别强调,在此情况下,企业一定要及早调整方向。

据了解,在不久前,恒瑞医药50周年庆的时候,恒瑞医药已经宣布终止Claudin18.2(抗原发性胃癌和胰腺肿瘤药物的分子靶点)的研发,该研发进行为临床试验一期。截至2021年4月底,国内约有25款靶向Claudin18.2的在研药物,类型覆盖了单抗、双抗、ADC、CAR-T,其中有14款进入临床阶段(包括研究者发起试验IIT),但我国原发性胃癌和胰腺癌的患者偏少。

东吴证券认为,目前我国正在从fast-follow向first-in-class转变的过程中,指导原则的发布让行业转型的阵痛期提早来临,更有益于创新环境的改变,倒逼药企加速创新,未来Me better药更受审评青睐。

董文政认为,CDE上述指导原则实际上也是加速药企回归理性的步伐,“及时止损”,未来企业发展也将出现“分化”。“在药物持有人规则下,此前没有积极布局真正创新药的企业,未来可能会转型为创新药的CMC。”

朱迅则强调,现在的Biotech(生物制药)需要从实质规模的小公司、市值虚高的大公司,转变成为实质的大公司来支撑市值。Biotech公司一定要完成升华,冲出现在的me-too、me-better、biosimilar、fast follow窘境,由license in向license out,由大中华区市场向全球市场、由当下高度同质化向差异化的未满足临床需求发展。

 

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